Due nuovi trattamenti per il Covid-19, sarà la svolta?

 

Di seguito una notizia molto importante e ritengo sottostimata dalla stampa, poiché si tratta, dopo i vaccini, dei primi trattamenti antivirali specifici per contrastare nelle fasi iniziali l’infezione da Covid-19, ossia farmaci orali che agiscono sui processi di replicazione del virus.

Poco prima di natale, la Food and Drug Administration (FDA) ha dato l’autorizzazione all’uso di emergenza (EUA) a due nuovi farmaci antivirali orali, Paxlovid di Pfizer e Molnupiravir di Merck. Questi hanno lo scopo di trattare le persone con malattia Covid-19 da lieve a moderata confermata dal test SARS-CoV-2 e che sono considerate ad alto rischio di progressione verso una malattia grave, inclusi il ricovero in ospedale e la morte.

Il Paxlovid di Pfizer è un regime a due farmaci composto da due compresse di Nirmatrelvir e una compressa di Ritonavir, assunte due volte al giorno per cinque giorni consecutivi (30 in totale). Il trattamento sarebbe disponibile per i pazienti dai 12 anni in su, solo su prescrizione medica, dopo la diagnosi di Covid-19 ed entro cinque giorni dall’insorgenza dei sintomi.

Il principio attivo di Nirmatrelvir è un inibitore della proteasi che impedisce la replicazione del virus. Il secondo farmaco Ritonavir aiuta a rallentare il metabolismo di Nirmatrelvir, permettendogli di rimanere nel corpo a concentrazioni più elevate.

La FDA ha concesso al Molnupiravir di Merck un EUA con parametri simili per l’inizio del trattamento, entro cinque giorni dai sintomi e dalla conferma dell’infezione con il test virale. Il farmaco è autorizzato solo per over 18 anni a causa del potenziale impatto del farmaco sulla crescita ossea e cartilaginea.

Come Paxlovid, il trattamento non ha ricevuto l’approvazione per l’uso prima dell’infezione a SARS-CoV-2, o per i pazienti dopo l’esposizione se non sono risultati positivi. Il regime per Molnupiravir richiede quattro compresse assunte due volte al giorno per cinque giorni consecutivi (40 in totale).

Leggo da Repubblica che in Italia stanno per arrivare le pillole Pfizer e Merck. La struttura commissariale ha acquisito un quantitativo di farmaci antivirali orali del tipo Molnupiravir e Paxlovid, pari rispettivamente a 50mila cicli di trattamento e 200mila cicli di trattamento. Le prime dosi dei Molnupiravir (Merck), circa 12mila trattamenti, sono già arrivate, mentre le prime consegne di Paxlovid (Pfizer) sono attese per febbraio-marzo. Il quotidiano non dà altri dettagli sui due trattamenti antivirali orali che hanno meccanismi d’azione differenti.

Molnupiravir funziona introducendo errori nel codice genetico del virus. Il principio attivo, una molecola chiamata N4-idrossictidina (NHC), una volta incorporato nell’RNA del virus, può subire una reazione chimica chiamata tautomerizzazione, che gli consente di spostarsi rapidamente  tra due nucleotidi, citidina e uracile. Quando il virus tenta di replicarsi di nuovo, vengono incorporati più errori a causa del cambiamento nelle forme di NHC durante la replicazione del filamento di RNA, portando a una mutazione che rende il virus incapace di infettare o riprodursi.

Pfizer ha progettato il suo farmaco contro il principale enzima, la proteasi del virus noto come Mpro o 3CLpro. Dopo che il virus ha creato una lunga catena poliproteica, la proteasi scinde la catena in proteine funzionali utilizzate per assemblarsi e moltiplicarsi (rottura del legame peptidico tra il gruppo amminico e il gruppo carbossilico delle proteine, in questo link è spiegato bene).

Cosa importante: le proteasi sono essenziali per il virus, in particolare una di esse, ma non ha omologhi umani (un gene correlato a un secondo gene da discendenza da una comune sequenza ancestrale di DNA). L’implicazione è che gli inibitori della proteasi virale avrebbero poche possibilità di influenzare gli enzimi della proteasi umana. Inoltre, la proteasi della variante Omicron è simile alla proteasi del ceppo ancestrale, il che significa che le attuali mutazioni di SARS- CoV-2 rimangono suscettibili a questa linea di trattamento.

La ricerca e lo sviluppo di questi trattamenti farmacologici è senza dubbio una testimonianza delle grandi potenzialità della ricerca scientifica, in tal caso in campo sanitario. Questi farmaci, associati alle terapie vaccinali, dovrebbero rendere possibile l’uscita da questo incubo pandemico, non prima però di aver reso disponibile questi trattamenti su scala planetaria. Questo è il vero problema per tornare a una condizione prepandemica.

(*) Dopo aver avviato uno studio di fase uno alla fine di marzo 2021 su adulti sani per valutare i profili di sicurezza e tollerabilità per il suo nuovo farmaco, Pfizer ha presentato il suo inibitore orale SARS-CoV-2 nell’aprile 2021 a una riunione dell’American Chemical Society. Alla fine di luglio, la pillola Pfizer aveva dimostrato sia tollerabilità che livelli di concentrazione più che adeguati necessari per inibire la replicazione del virus. Ciò ha portato a uno studio clinico di fase 2/3 con l’arruolamento di 3.000 partecipanti in uno studio randomizzato in doppio cieco.

Il 1° settembre, Pfizer ha comunicato alle autorità di regolamentazione che stava aggiungendo una dose bassa di Ritonavir al regime di trattamento. Ritonavir è un farmaco antiretrovirale usato per trattare l’HIV/AIDS. Come detto sopara, aiuta a rallentare il metabolismo di Nirmatrelvir, permettendogli di rimanere a concentrazioni più elevate nel corpo per un periodo più lungo.

Pfizer ha annunciato il 5 novembre dati che mostrano una riduzione dell’89% dei ricoveri ospedalieri e di morte rispetto ai soggetti al trattamento placebo. Solo tre dei 389 partecipanti (0,8%) che assumevano Paxlovid sono stati ricoverati in ospedale e non si sono verificati decessi. Tra coloro che hanno ricevuto un placebo, 27 su 385 partecipanti (7,0 percento) sono stati ricoverati in ospedale, con sette decessi successivi.

Merck ha annunciato i suoi risultati alla fine della sperimentazione, al di sotto delle attese stimate in precedenza. I dati hanno evidenziato che mentre c’erano nove decessi nel gruppo placebo, solo un partecipante è morto prendendo il farmaco sperimentale,

suggerendo che è molto utile nella prevenzione dei decessi. Paxlovid può prevenire molti più ricoveri rispetto a Molnupiravir di Merck. I due farmaci sembrano avere un’efficacia simile nella prevenzione dei decessi, sebbene i numeri fossero troppo piccoli per offrire un confronto tra studi. Nell’ultimo studio Pfizer, 12 persone sono morte nel gruppo placebo mentre nessuno è morto assumendo Paxlovid.